乳がん治療後のフィトエストロゲン摂取について:
(エストロゲン依存性の乳がんの場合に大豆製品は控えるべきか)

【概略】

野菜や果物を多く摂取することはがん予防に有効であることは多くの研究で明らかになっています。その理由は、野菜や果物には発がんを予防する抗酸化物質が豊富に含まれており、さらに解毒機能免疫力を高める多様な物質が抗がん力を高めるからです。

植物にはエストロゲン様活性をもった成分も知られており、これをフィトエストロゲンといいます。最も有名なフィトエストロゲンは大豆に含まれるイソフラボンゲニステインなど)で、そのエストロゲン活性を利用して大豆イソフラボン製剤が健康食品(機能性食品)として更年期障害や骨粗鬆症などの治療にも利用されています。

乳腺組織はエストロゲンの作用によって増殖が促進されます。その乳腺組織から発生する乳がんの多くもエストロゲンによって増殖が促進され、抗エストロゲン作用をもった薬剤(タモキシフェンなど)が乳がんの手術や抗がん剤治療の後に使われています。したがって、エストロゲンによって増殖が促進される(エストロゲン依存性という)乳がんの場合には、大豆イソフラボンのようなフィトエストロゲンの摂取は再発を促進する可能性が指摘されています。抗エストロゲン剤を使ったホルモン療法を受けているときは、大豆イソフラボンのようなエストロゲン活性を持った健康食品は抗エストロゲン剤の作用を阻害するので摂取しないように指導されるのが一般的です。

それでは、大豆を使った食品(豆腐、味噌、納豆など)も積極的に避けるべきかどうかが問題になります。大豆はニンニクやショウガやキャベツなどと並んで、がん予防食品のトップレベルに位置しており、様々は健康機能が知られています。大豆製品は日本伝統食の基本ですので、それらの食品を食卓から消す必要があるとなると日本人にとって影響は大きいと思います。

そこで、このような疑問にたいする答えを最近の文献から探してみました。結論は、

食品としての大豆製品(豆腐、味噌、納豆など)を避ける必要はない。最近のコホート研究では、ホルモン依存性乳がんの場合でも、通常の量の大豆製食品を摂取する方が、再発率と死亡率が低下することが報告されている(後述)。
しかし、エストロゲン依存性の乳がん(乳がん以外にも子宮体がんや子宮筋腫などのエストロゲン依存性疾患も含む)の場合には、大豆イソフラボンなどのフィトエストロゲンを成分にした健康食品は取らない方が無難と言える。

というのが、現時点でのコンセンサスのようです。

エストロゲン活性だけを追求したフィトエストロゲン製剤(健康食品)は避ける方が無難ですが、フィトエストロゲン活性をもった成分は大豆以外にも多くの野菜や果物に含まれていますので、それらを除くような食生活は、それらがもっている他の抗がん作用を犠牲にすることになって、がん再発予防の本質から反するように思います。

さらに詳しいことは以下を参考にして下さい。

【イソフラボンは女性ホルモンに似た作用を持つ】

イソフラボンは、大豆や漢方薬に使われる葛根(かっこん)などのマメ科の植物に多く含まれています。大豆のえぐ味を生み出す原因物質として以前から知られていましたが、抗酸化作用抗腫瘍効果を示すことが明らかになり、大豆のがん予防効果の主な活性成分と考えられるようになりました。大豆イソフラボンとしてゲニステインダイゼインなどがあり、女性ホルモンのエストロゲンに似た化学構造をしています(図)。

図:エストロゲンの一種β-エストラジオールと大豆イソフラボン(ゲニステイン、ダイゼイン)の化学構造。

イソフラボンは、体内でつくられるエストロゲン(女性ホルモン)と構造や働きが似ているためフィト・エストロゲンと呼ばれています。「フィト」とは「植物」という意味であり、「フィト・エストロゲン」とは「植物エストロゲン」という意味です。

生体内ではエストロゲンは細胞内のエストロゲン受容体に結合することにより機能が発現します。フィトエストロゲンも同様に受容体に結合することによりホルモン作用を示すと考えられていますが、その作用は弱く、場合によっては生体内のエストロゲンの作用を打ち消す働きもします。

乳腺細胞はエストロゲンの刺激によって増殖する性質を持っているため、乳がん細胞もエストロゲン受容体の機能が残っている間はエストロゲンに刺激されて増殖が促進されます。乳がん細胞の増殖に対するフィト・エストロゲンの作用は、その血中濃度などにより異なり、増殖を促進する場合と抑制する場合に2面性が指摘されています(後述)。

【大豆イソフラボンが乳がん、前立腺がん、胃がん、などを予防する】

豆腐などの大豆製品を多く摂取している人は乳がん前立腺がん胃がんになる率が低いことが、多くの疫学的調査から示されています。例えば、大豆摂取量が多いほど胃がん死のリスクが低いことが、岐阜県高山市の35歳以上の住民約3万人を対象にした追跡調査で明らかになっています。この研究では1992年に食品の摂取状況を調べ、その後7年間の死亡者数と死因を調査しています。分析の結果、男女とも大豆をよく食べる人は、あまり食べない人に比べて、胃がんで死亡するリスクが約半分に低下していました。

尿中のフィトエストロゲンの排泄量が多い人(つまり、摂取量が多い人)は乳がんの発生が少ないという報告もあります。このような疫学的報告は大豆摂取が乳がんを予防しているという直接的な証拠にはなりませんが、動物発がん実験の研究で、ゲニステインが乳がんや前立腺がんや大腸がんの発生を予防する効果が数多く報告されています。例えば、前立腺がんを自然に発病するように遺伝子を改変したマウス(トランスジェニック・マウス)にゲニステインを投与すると、がんの悪性度の進行が抑えられることが報告されています。アジア人には悪性度の高い前立腺がんが少ないことが知られていますが、その理由として大豆製品を多く摂取していることを示唆する研究結果です。

大豆による乳がんや前立腺がんの予防効果に対しては、イソフラボンのフィト・エストロゲン活性も重要ですが、大豆の抗腫瘍効果の理由はその他にもあります。大豆イソフラボンのゲニステインには、がん細胞の増殖を促進するチロシキナーゼと呼ばれる酵素の働きを阻害してがん細胞をおとなしくしたり、アポトーシスという細胞死を促進する作用も知られています。がん組織が大きくなるためには、回りに毛細血管をはりめぐらして酸素や栄養成分を吸収しなければなりませんが、ゲニステインにはこの毛細血管の増殖を防ぐ血管新生阻害作用も報告されています。 さらに、イソフラボンには抗酸化作用もあり、活性酸素やフリーラジカルの害を取り除いて、がんの予防や再発予防に貢献できるのです。大豆にはイソフラボン以外にも、フィチン酸、プロテアーゼインヒビター、サポニン、フィトステロール、などにもがん予防効果が報告されている成分が含まれており、これらの総合的な効果ががんの予防や治療に役立っているようです(図)。

図:大豆イソフラボンのがん予防効果:イソフラボンはエストロゲン様作用と抗エストロゲン作用によってホルモン依存性のがん(乳がん、子宮体部がん、前立腺がん)の発生や増殖を抑制するだけでなく、様々な抗腫瘍作用を持っている。

【大豆製品はがん治療後の予後を改善する】

大豆製品の摂取量が多いとがん治療後の予後(生存期間)が良好であることも報告されています。

例えば、877症例の胃がんの手術後の生存率と食生活の関連を検討した愛知がんセンターからの報告によると、豆腐を週に3回以上食べていると、再発などによるがん死の危険率が0.65に減ることが報告されています。ちなみに、生野菜を週3回以上摂取している場合の危険率は0.74に、喫煙していると2.53になることが報告されています。

イソフラボンの臨床効果に関しては多くの論文が発表されています。オーストラリアのニューサウスウェールズにあるRoyal Hospital for Wemenという病院の研究者(Knight DC, Eden JA.)が 1980年から1995年までに発表されたフィト・エストロゲンに関する861の文献の調査を行って報告しています(A review of the clinical effects of phytoestrogens. Knight DC, Eden JA. Obstet Gynecol. 1996 ;87:897-904. )。それによると、フィトエストロゲンが人体の中で生物学的に有効であること、種々の動物モデルや培養したがん細胞の実験でがんの成長を抑制すること、疫学的研究でフィトエストロゲンが人のがんの発生や増殖を抑えるといえること、などが多くの研究で証明されています。

フィト・エストロゲンにはがん予防効果以外にも、骨からカルシウムの溶出を抑え骨粗しょう症を予防したり、コレステロールを下げる効果や高血圧予防、アルツハイマー病(老年性痴呆)の予防や改善などの効果もあります。このような多彩な健康効果も加わって、大豆製品を多く食べることは、がん治療後の生存期間を延ばすことは間違いないようです。

ただし、エストロゲン依存性の腫瘍(乳がんや子宮体がんなど)の影響については現時点では十分な結論は出ていません(後述)。

【大豆イソフラボンはエストロゲン依存性乳がんの増殖を促進する可能性が指摘されている】

大豆のイソフラボンはエストロゲン様活性をもっているので、乳がん患者にとっては有害な作用を引き起こすのではないかという懸念があります。

大豆のイソフラボンのゲニステインは、エストロゲン依存性乳がん細胞MCF-7細胞に対して2面的な作用を示すことが報告されています。つまり、低濃度では増殖を促進し、高濃度では増殖を抑制する、という実験結果が報告されています。ゲニステインは低濃度ではそのエストロゲン活性によって、乳がん細胞の増殖を促進し、高濃度ではチロシン・キナーゼ阻害作用などの他の抗ガン作用によって乳がん細胞の増殖を抑制するようです。

卵巣切除したヌードマウスに移植した MCF-7細胞に対してゲニステインと大豆は増殖を促進した、という報告があります。

Hsieh C. Y. et al., Cancer Res., 58: 3833-3838, 1998
Estrogenic effects on the growth of estrogen receptor-positive human breast cancer (MCF7) cells in vitro and in vivo.
Allred CD, et al., Cancer Res., 61:5045-5050,2001
Soy diets containing varying amounts of genistein stimulate growth of estrogen-dependent (MCF-7) tumors in a dose-dependent manner.
Ju YH, et al., J Nutr 131:2957-2962, 2001
Physiological concentrations of dietary genistein dose-dependently stimulate growth of estrogen-dependent human breast cancer (MCF-7) tumors implanted in athymic nude mice.

一方、エストロゲンを投与した正常マウスではゲニステインは乳がん細胞の増殖を抑制した、という報告もあります。

これから論理的に導き出される推論は、ゲニステインは通常の状態では、抗エストロゲン作用によって乳がんの発生を予防するが、エストロゲン依存性の乳がんの治療で抗エストロゲン剤(タモキシフェンなど)を使っているときには、大豆イソフラボンは抗エストロゲン剤の作用を阻害して乳がんの増殖や再発のリスクが増す危険性が否定できない、ということになります。

最近の文献では、この可能性が強調されていて、「乳がんの治療後で抗エストロゲン剤を使ったホルモン療法を受けているときには、大豆製品も含めてフィトエストロゲンの摂取には注意が必要」と記述されています。しかし、ヒトでの影響は今後の検討課題であると、結論は先延ばしになっています。

de Lemos ML. Ann Pharmacother 35(9):1118-1121,2001
Effects of soy phytoestrogens genistein and daidzein on breast cancer growth. 

乳がん治療後にフィトエストロゲンをサプリメントとして取ることには否定的な見解が多いのですが、食事中のフィトエストロゲンの制限に関する意見は研究者によって異なります。

大豆製品を積極的に摂取して得られる生理的範囲のゲニステインの血中濃度(100 nM〜1microM)では増殖促進に作用するようですので、大豆製品も控える方が良いという意見もあります。

しかし、2001年のJournal of Nutrition (131号:p. 3095S-3108S) のSoy for breast cancer survivors: a critical review of the literature.(乳がん生存者のための大豆:文献的考察)という総説のなかで、著者のMessina MJ.と Loprinzi CL.は、それまでの論文をレビューした結論として、「大豆製品を摂取して、乳がんの予後に悪い影響を与えることはない。今まで大豆製品を多く摂取していればそのまま続けても何ら問題ない」と記述しています。

人間のがんと発がん剤で動物に作ったがんでは、かなり性質が異なる場合もあって、動物実験や培養細胞での実験結果がそのまま人間のがんにあてはまるとは限りません。したがって、ヒトでの臨床研究の結果が出るまでは最終的な結論は出せないので、乳がんとフィトエストロゲンの問題に関する多くの論文は、フィトエストロゲンの危険性を「可能性」として述べていますが、「ヒトでの今後の研究がさらに必要」というコメントであいまいに終わるのは現時点では仕方ありません。

ゲニステインやゲニスチンなどの精製したイソフラボンを用いた実験結果から、豆腐や納豆や味噌もあぶないと結論づけるのも短絡的です。これらの食品には多くの健康作用や抗がん活性があることは常識ですし、たとえ大豆製品を取り除いても、野菜の中にもフィトエストロゲンが多く含まれていることを知っておくべきです。西洋医学の要素還元主義には「木を見て森を見ない」という欠点もあります。

キャベツなどのアブラナ科野菜にもフィトエストロゲンが多く含まれています。ブドウの皮や赤ワインに含まれていて強いがん予防効果があると報告されているレスベラトロールも、エストロゲン様活性があってフィトエストロゲンといわれています。このように発がん抑制作用や抗がん作用が報告されている植物成分のなかにはフィトエストロゲンも多数含まれているのです。しかし、このような食事由来のフィトエストロゲンを全て取り除くことが、果たして乳がんの再発予防に有効なのか疑問です。少なくとも、疫学的には、野菜や果物を多く摂取する食生活は、乳がんの再発を予防することが報告されています。フィトエストロゲンの中には抗エストロゲン作用を示すものも多くあります。フラボノイドには、エストロゲン合成酵素であるアロマターゼを阻害して乳がんの増殖を抑える効果も報告されています。

ある特定の植物成分を大量にとるのでなく、いろんなものを摂取すれば特に問題ないと思います。生薬でも、葛根や甘草に含まれるイソフラボンにはヒトのエストロゲン受容体に結合する活性があり、乳がん細胞の増殖を促進する作用が報告されています。これらだけを偏って大量に摂取すれば問題ですが、漢方方剤として投与する分には左程の影響はないと思います。

しかし、エストロゲン依存性の乳がんや子宮内膜がんや子宮筋腫などでは、エストロゲン活性の強いものは控える気持ちを持っておくことも無難かもしれません。乳がんの増殖を刺激するエストロゲン活性が懸念される生薬として、現時点では甘草と葛根、健康食品としては大豆イソフラボンを含むものがあげられます。薬用人参についてはエストロゲン活性はあっても増殖は抑制することが報告されていますので関与は少ないと考えられます(topics-5参照)が、体力や食欲や免疫力が十分にあれば強いて用いる必要はないかもしれません。当帰(トウキ)のエストレゲン作用については相反する結果が報告されています。

(追加)中国の上海で行なわれた乳がん患者調査(Shaghai Breast Cancer Survival Study)では、手術を受けた乳がん患者5033人を追跡調査し、大豆製食品の摂取量と、死亡率や再発率との関連について検討されています。その結果が2009年に報告されています。この研究結果によると、ホルモン依存性の乳がんでも、ホルモン療法を受けている乳がん患者でも、大豆製食品を全く食べないよりは通常の量を摂取する方が再発率も死亡率も低下することが示されています
乳がん患者における大豆製食品や大豆イソフラボンに関する最近の研究結果と考え方については以下のサイトを参照して下さい
乳がん患者は大豆製食品をどの程度食べてよいのか?
乳がん患者の大豆イソフラボン摂取の影響:新たな事実

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